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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Arbeitsgebiete

Sauerstoffmangel im Gehirn

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Folgen Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Gehirn hat. Die Gewebehypoxie im Gehirn ist ein zentrales Problem bei verschiedenen Erkrankungen, so bei Ischämie (Schlaganfall), Tumoren, Schädel-Hirn-Verletzungen, Höhenkrankheit und Epilepsie. Die Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff kann durch ein vermindertes Angebot oder einen gesteigerten Verbrauch bedingt sein. Deshalb steht das neurovaskuläre Zusammenspiel, das auch die glialen Zellen mit einschließt, im Zentrum unseres Interesses. Im Speziellen untersuchen wir zwei hypoxiebedingte Vorgänge: 1) die Aktivierung endogener Faktoren, welche Nervenzellen vor dem Absterben bewahren oder regenerieren (Neuroprotektion und Neurogenese) und 2) die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ausbildung eines Hirnödems. Wir nutzen verschiedene in vivo Versuchsmodelle (Hypoxiekammer, Ischämiemodelle), welche auch transgene Tiere umfassen, und kombinieren sie mit modernen molekularbiologischen Methoden. Wir hoffen, aus der Analyse und Charakterisierung dieser endogenen Schutzreaktionen Hinweise für neue therapeutische Maßnahmen für den Menschen zu finden.

 

1) Neuroprotektion und Neurogenese


Die Gewebehypoxie wird von verschiedenen Sauerstoffsensoren (Prolylhydoxylasen, PHD) registriert, welche dann über eine Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (hypoxia-inducible factors, HIF) zur Induktion von neurogenen und neuroprotektiven Faktoren, wie zum Beispiel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (Epo), führen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Mechanismen im Detail zu verstehen und sie positiv zu beeinflussen.




Hirn-spezifische Überexpression von VEGF vermindert die Größe der Infarkt-Region (heller Bereich). Quantifizierung der Infarkt-Größe an Cresylviolett-gefärbten Schnitten von Hirngewebe ergab bei VEGF-transgenen Mäusen (VEGF-tg) im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrollen aus dem gleichen Wurf (ntg) eine signifikante Verminderung um 40%.

 

aus Wang et al.; Brain (2005); 128: 52-63

2) Blut-Hirn-Schranke


VEGF hat neben seinen positiven Eigenschaften (Neuroprotektion, Neurogenese, Angiogenese) aber einen nachteiligen Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS), der den unmittelbaren therapeutischen Einsatz schwierig macht: VEGF führt zur Öffnung der BHS und damit zur Ausbildung eines Hirnödems. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen dieser Öffnung durch Charakterisierung der Vorgänge an den endothelialen Zell-Zell-Kontakten (Tight Junctions) und der extrazellulären Matrix mit dem Ziel, durch Intervention die Ödembildung zu reduzieren, ohne die positiven neuroprotektiven Eigenschaften zu verlieren.

 


Hypoxie führt zu einer Neuordnung des  Tight Junction-Proteins Occludin und zur Bildung von Lücken. Mäuse wurden für 48 Stunden 20% (Kontrolle) oder 8% Sauerstoff (Hypoxie) ausgesetzt. Coronale Hirnschnitte wurden immunhistochemisch für Occludin (grün) und CD31 (rot) , und Kerne mit DAPI (blau) gefärbt. Dreidimensionale Rekonstruktion nach Konfokaler Mikroskopie zeigt eine Neuordnung von Occludin und die Bildung von Lücken (Pfeilspitzen) nach Hypoxie, im Vergleich zur durchgängigen, eindeutig linearen Färbung (Pfeile) in Kontrollen.

 

aus Bauer et al.; J Cereb Blood Flow Metab (2010); 30: 837-848.





24.10.2017       13:30   /   INF 327, Seminar Room 1

 

Hypoxia and uterine contractions: Something old and something new

Prof. Dr. Susan Wray

Dept. of Cellular and Molecular Physiology, University of Liverpool, United Kingdom

  

24.10.2017       18:00   /   INF 410 (Med. Clinic), Auditorium

 

Calcium in the heart: in and out of control

Prof. Dr. David Eisner

Manchester Institute for Collaborative Research on Ageing, University of Manchester, United Kingdom


(seminar of Heidelberg University Hospital and German Center for Cardiovascular Disease (DZHK); host: Prof. Dr. M. Hecker, Inst. of Physiology and Pathophysiology, Heidelberg University)

  

Neue Publikationen

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Allosteric inhibition of carnosinase (CN1) by inducing a conformational shift. J Enzyme Inhib Med Chem. 2017 Dec;32(1):1102-1110. doi: 10.1080/14756366.2017.1355793.

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Transcription factor decoy technology: a therapeutic update. Biochem Pharmacol. 2017 Nov 15;144:29-34. doi: 10.1016/j.bcp.2017.06.122. Epub 2017 Jun 19. Review.

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Heteromeric channels formed by TRPC1, TRPC4 and TRPC5 define hippocampal synaptic transmission and working memory. EMBO J. 2017 Sep 15;36(18):2770-2789. doi: 10.15252/embj.201696369. Epub 2017 Aug 8

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NO-sGC Pathway Modulates Ca2+ Release and Muscle Contraction in Zebrafish Skeletal Muscle. Front Physiol. 2017 Aug 23;8:607. doi: 10.3389/fphys.2017.00607. eCollection 2017.


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