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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Arbeitsgebiete

Sauerstoffmangel im Gehirn

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Folgen Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Gehirn hat. Die Gewebehypoxie im Gehirn ist ein zentrales Problem bei verschiedenen Erkrankungen, so bei Ischämie (Schlaganfall), Tumoren, Schädel-Hirn-Verletzungen, Höhenkrankheit und Epilepsie. Die Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff kann durch ein vermindertes Angebot oder einen gesteigerten Verbrauch bedingt sein. Deshalb steht das neurovaskuläre Zusammenspiel, das auch die glialen Zellen mit einschließt, im Zentrum unseres Interesses. Im Speziellen untersuchen wir zwei hypoxiebedingte Vorgänge: 1) die Aktivierung endogener Faktoren, welche Nervenzellen vor dem Absterben bewahren oder regenerieren (Neuroprotektion und Neurogenese) und 2) die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ausbildung eines Hirnödems. Wir nutzen verschiedene in vivo Versuchsmodelle (Hypoxiekammer, Ischämiemodelle), welche auch transgene Tiere umfassen, und kombinieren sie mit modernen molekularbiologischen Methoden. Wir hoffen, aus der Analyse und Charakterisierung dieser endogenen Schutzreaktionen Hinweise für neue therapeutische Maßnahmen für den Menschen zu finden.

 

1) Neuroprotektion und Neurogenese


Die Gewebehypoxie wird von verschiedenen Sauerstoffsensoren (Prolylhydoxylasen, PHD) registriert, welche dann über eine Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (hypoxia-inducible factors, HIF) zur Induktion von neurogenen und neuroprotektiven Faktoren, wie zum Beispiel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (Epo), führen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Mechanismen im Detail zu verstehen und sie positiv zu beeinflussen.




Hirn-spezifische Überexpression von VEGF vermindert die Größe der Infarkt-Region (heller Bereich). Quantifizierung der Infarkt-Größe an Cresylviolett-gefärbten Schnitten von Hirngewebe ergab bei VEGF-transgenen Mäusen (VEGF-tg) im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrollen aus dem gleichen Wurf (ntg) eine signifikante Verminderung um 40%.

 

aus Wang et al.; Brain (2005); 128: 52-63

2) Blut-Hirn-Schranke


VEGF hat neben seinen positiven Eigenschaften (Neuroprotektion, Neurogenese, Angiogenese) aber einen nachteiligen Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS), der den unmittelbaren therapeutischen Einsatz schwierig macht: VEGF führt zur Öffnung der BHS und damit zur Ausbildung eines Hirnödems. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen dieser Öffnung durch Charakterisierung der Vorgänge an den endothelialen Zell-Zell-Kontakten (Tight Junctions) und der extrazellulären Matrix mit dem Ziel, durch Intervention die Ödembildung zu reduzieren, ohne die positiven neuroprotektiven Eigenschaften zu verlieren.

 


Hypoxie führt zu einer Neuordnung des  Tight Junction-Proteins Occludin und zur Bildung von Lücken. Mäuse wurden für 48 Stunden 20% (Kontrolle) oder 8% Sauerstoff (Hypoxie) ausgesetzt. Coronale Hirnschnitte wurden immunhistochemisch für Occludin (grün) und CD31 (rot) , und Kerne mit DAPI (blau) gefärbt. Dreidimensionale Rekonstruktion nach Konfokaler Mikroskopie zeigt eine Neuordnung von Occludin und die Bildung von Lücken (Pfeilspitzen) nach Hypoxie, im Vergleich zur durchgängigen, eindeutig linearen Färbung (Pfeile) in Kontrollen.

 

aus Bauer et al.; J Cereb Blood Flow Metab (2010); 30: 837-848.





Neue Publikationen

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NFAT5/TonEBP Limits Pulmonary Vascular Resistance in the Hypoxic Lung by Controlling Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation in Arterial Smooth Muscle Cells. Cells. 2021 Nov 24; 10(12):3293. doi: 10.3390/cells10123293

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Comparative lipid profiling of murine and human atherosclerotic plaques using high-resolution MALDI MSI. Pflugers Arch. 2021 Nov 19. doi: doi.org/10.1007/s00424-021-02643-x. Online ahead of print.

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Lin11-Isl1-Mec3 Domain Proteins as Mechanotransducers in Endothelial and Vascular Smooth Muscle Cells. Front Physiol. 2021 Nov 19;12:2066. doi: 10.3389/fphys.2021.769321. eCollection 2021. Review.

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Self-extracellular RNA promotes pro-inflammatory response of astrocytes to exogenous and endogenous danger signals. J Neuroinflammation. 2021 Nov 2;18(1):252. doi: 10.1186/s12974-021-02286-w.

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AAV-mediated AP-1 decoy oligonucleotide expression inhibits aortic elastolysis in a mouse model of marfan syndrome. Cardiovasc Res. 2021 Nov 1;117(12):2459-2473. doi: 10.1093/cvr/cvab012.

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Understanding plant behavior: a student perspective: response to Van Volkenburgh et al. Trends Plant Sci. 2021 Nov;26(11):1089-1090. doi: 10.1016/j.tplants.2021.08.014. Epub 2021 Sep 18.

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Developmental role of PHD2 in the pathogenesis of pseudohypoxic pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer. 2021 Oct 18;28(12):757-772. doi: 10.1530/ERC-21-0211.

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Neozytolyse: Ein Konzept aus der Raumfahrt konnte in den Schweizer Alpen nicht bestätigt werden. Flug u Reisemed. 2021 Oct;28(5):232-36. doi: 10.1055/a-1524-7894.

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Histone deacetylase 2-dependent ventricular electrical remodeling in a porcine model of early heart failure. Life Sci. 2021 Sep 15;281:119769. doi: 10.1016/j.lfs.2021.119769. Epub 2021 Jun 26.

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Transient Oxygen-Glucose Deprivation Causes Region- and Cell Type-Dependent Functional Deficits in the Mouse Hippocampus In Vitro. eNeuro. 2021 Sep 29;8(5):ENEURO.0221-21.2021. doi: 10.1523/ENEURO.0221-21.2021. Print 2021 Sep-Oct.

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Loss of Nfat5 promotes lipid accumulation in vascular smooth muscle cells. FASEB J. 2021 Sep;35(9):e21831. doi: 10.1096/fj.202100682R.

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Inverse Regulation of Confluence-Dependent ADAMTS13 and von Willebrand Factor Expression in Human Endothelial Cells. Thromb Haemost. 2021 Aug 5. doi: 10.1055/s-0041-1733800. Online ahead of print.

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Theta-gamma coupling during REM sleep depends on breathing rate. Sleep. 2021 Jul 23:zsab189. doi: 10.1093/sleep/zsab189. Online ahead of print.

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