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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Arbeitsgebiete

Sauerstoffmangel im Gehirn

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Folgen Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Gehirn hat. Die Gewebehypoxie im Gehirn ist ein zentrales Problem bei verschiedenen Erkrankungen, so bei Ischämie (Schlaganfall), Tumoren, Schädel-Hirn-Verletzungen, Höhenkrankheit und Epilepsie. Die Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff kann durch ein vermindertes Angebot oder einen gesteigerten Verbrauch bedingt sein. Deshalb steht das neurovaskuläre Zusammenspiel, das auch die glialen Zellen mit einschließt, im Zentrum unseres Interesses. Im Speziellen untersuchen wir zwei hypoxiebedingte Vorgänge: 1) die Aktivierung endogener Faktoren, welche Nervenzellen vor dem Absterben bewahren oder regenerieren (Neuroprotektion und Neurogenese) und 2) die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ausbildung eines Hirnödems. Wir nutzen verschiedene in vivo Versuchsmodelle (Hypoxiekammer, Ischämiemodelle), welche auch transgene Tiere umfassen, und kombinieren sie mit modernen molekularbiologischen Methoden. Wir hoffen, aus der Analyse und Charakterisierung dieser endogenen Schutzreaktionen Hinweise für neue therapeutische Maßnahmen für den Menschen zu finden.

 

1) Neuroprotektion und Neurogenese


Die Gewebehypoxie wird von verschiedenen Sauerstoffsensoren (Prolylhydoxylasen, PHD) registriert, welche dann über eine Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (hypoxia-inducible factors, HIF) zur Induktion von neurogenen und neuroprotektiven Faktoren, wie zum Beispiel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (Epo), führen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Mechanismen im Detail zu verstehen und sie positiv zu beeinflussen.




Hirn-spezifische Überexpression von VEGF vermindert die Größe der Infarkt-Region (heller Bereich). Quantifizierung der Infarkt-Größe an Cresylviolett-gefärbten Schnitten von Hirngewebe ergab bei VEGF-transgenen Mäusen (VEGF-tg) im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrollen aus dem gleichen Wurf (ntg) eine signifikante Verminderung um 40%.

 

aus Wang et al.; Brain (2005); 128: 52-63

2) Blut-Hirn-Schranke


VEGF hat neben seinen positiven Eigenschaften (Neuroprotektion, Neurogenese, Angiogenese) aber einen nachteiligen Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS), der den unmittelbaren therapeutischen Einsatz schwierig macht: VEGF führt zur Öffnung der BHS und damit zur Ausbildung eines Hirnödems. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen dieser Öffnung durch Charakterisierung der Vorgänge an den endothelialen Zell-Zell-Kontakten (Tight Junctions) und der extrazellulären Matrix mit dem Ziel, durch Intervention die Ödembildung zu reduzieren, ohne die positiven neuroprotektiven Eigenschaften zu verlieren.

 


Hypoxie führt zu einer Neuordnung des  Tight Junction-Proteins Occludin und zur Bildung von Lücken. Mäuse wurden für 48 Stunden 20% (Kontrolle) oder 8% Sauerstoff (Hypoxie) ausgesetzt. Coronale Hirnschnitte wurden immunhistochemisch für Occludin (grün) und CD31 (rot) , und Kerne mit DAPI (blau) gefärbt. Dreidimensionale Rekonstruktion nach Konfokaler Mikroskopie zeigt eine Neuordnung von Occludin und die Bildung von Lücken (Pfeilspitzen) nach Hypoxie, im Vergleich zur durchgängigen, eindeutig linearen Färbung (Pfeile) in Kontrollen.

 

aus Bauer et al.; J Cereb Blood Flow Metab (2010); 30: 837-848.





Neue Publikationen

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Alginate hydrogel polymers enable efficient delivery of a vascular-targeted AAV vector into aortic tissue. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 Jun 11;21:83-93. doi: 10.1016/j.omtm.2021.02.017. eCollection 2021 Jun 11.

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Microglia and lipids: how metabolism controls brain innate immunity. Semin Cell Dev Biol. 2021 Apr;112:137-144. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.08.001. Epub 2020 Aug 15.

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Editorial: Calcium Homeostasis in Skeletal Muscle Function, Plasticity, and Disease. Front Physiol. 2021 Mar 26;12:671292. doi: 10.3389/fphys.2021.671292. eCollection 2021.

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Absence of neocytolysis in humans returning from a 3-week high-altitude sojourn. Acta Physiol (Oxf). 2021 Mar 17:e13647. doi: 10.1111/apha.13647. Online ahead of print.

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Cardiomyocyte depolarization triggers NOS-dependent NO transient after calcium release, reducing the subsequent calcium transient. Basic Res Cardiol. 2021 Mar 17;116(1):18. doi: 10.1007/s00395-021-00860-0.

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Induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs); generation and enrichment protocols, immature and mature structure and function. In: Recent Advances in iPSC-Derived Cell Types, Volume 4, 1st Edition (Birbrair A, ed.) Academic Press 2021, pp. 191-226. Paperback ISBN 9780128222300; eBook ISBN 9780128224540

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Simulation of Air Travel-Related Irradiation Exposure of Cryopreserved Mouse Germplasm Samples. Biopreserv Biobank. 2021 Mar 1. doi: 10.1089/bio.2020.0046. Online ahead of print.

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Anesthetics and plants: no pain, no brain, and therefore no consciousness. Protoplasma. 2021 Mar;258(2):239-248. doi: 10.1007/s00709-020-01550-9. Epub 2020 Sep 2.

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Epigenetic regulation of cardiac electrophysiology in atrial fibrillation: HDAC2 determines action potential duration and suppresses NRSF in cardiomyocytes. Basic Res Cardiol. 2021 Feb 25;116(1):13. doi: 10.1007/s00395-021-00855-x. PMID: 33630168

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Endothelial cells control vascular smooth muscle cell cholesterol levels by regulating 24-dehydrocholesterol reductase expression. Exp Cell Res. 2021 Feb 15;399(2):112446. doi: 10.1016/j.yexcr.2020.112446. Epub 2021 Jan 7.

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A New Apparatus for Recording Evoked Responses to Painful and Non-painful Sensory Stimulation in Freely Moving Mice. Front Neurosci. 2021 Feb 12;15:613801. doi: 10.3389/fnins.2021.613801. eCollection 2021.

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Inhibition of cyclooxygenase activity by diclofenac attenuates varicose remodeling of mouse veins. Vessel Plus 2021 Feb 7;5:7. doi: 10.20517/2574-1209.2020.52.

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Integrated information theory does not make plant consciousness more convincing. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 21:S0006-291X(21)00057-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.01.022. Online ahead of print.

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AAV-mediated AP-1 decoy oligonucleotide expression inhibits aortic elastolysis in a mouse model of marfan syndrome. Cardiovasc Res. 2021 Jan 20:cvab012. doi: 10.1093/cvr/cvab012. Online ahead of print.

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Assessable learning outcomes for the EU Education and Training Framework core and Function A specific modules: Report of an ETPLAS WORKING Group. Lab Anim. 2020 Dec 7:23677220968589. doi: 10.1177/0023677220968589. Online ahead of print.

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Debunking a myth: plant consciousness. Protoplasma. 2020 Nov 16. doi: 10.1007/s00709-020-01579-w. Review. Online ahead of print.


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