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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Arbeitsgebiete

Sauerstoffmangel im Gehirn

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Folgen Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Gehirn hat. Die Gewebehypoxie im Gehirn ist ein zentrales Problem bei verschiedenen Erkrankungen, so bei Ischämie (Schlaganfall), Tumoren, Schädel-Hirn-Verletzungen, Höhenkrankheit und Epilepsie. Die Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff kann durch ein vermindertes Angebot oder einen gesteigerten Verbrauch bedingt sein. Deshalb steht das neurovaskuläre Zusammenspiel, das auch die glialen Zellen mit einschließt, im Zentrum unseres Interesses. Im Speziellen untersuchen wir zwei hypoxiebedingte Vorgänge: 1) die Aktivierung endogener Faktoren, welche Nervenzellen vor dem Absterben bewahren oder regenerieren (Neuroprotektion und Neurogenese) und 2) die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ausbildung eines Hirnödems. Wir nutzen verschiedene in vivo Versuchsmodelle (Hypoxiekammer, Ischämiemodelle), welche auch transgene Tiere umfassen, und kombinieren sie mit modernen molekularbiologischen Methoden. Wir hoffen, aus der Analyse und Charakterisierung dieser endogenen Schutzreaktionen Hinweise für neue therapeutische Maßnahmen für den Menschen zu finden.

 

1) Neuroprotektion und Neurogenese


Die Gewebehypoxie wird von verschiedenen Sauerstoffsensoren (Prolylhydoxylasen, PHD) registriert, welche dann über eine Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (hypoxia-inducible factors, HIF) zur Induktion von neurogenen und neuroprotektiven Faktoren, wie zum Beispiel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (Epo), führen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Mechanismen im Detail zu verstehen und sie positiv zu beeinflussen.




Hirn-spezifische Überexpression von VEGF vermindert die Größe der Infarkt-Region (heller Bereich). Quantifizierung der Infarkt-Größe an Cresylviolett-gefärbten Schnitten von Hirngewebe ergab bei VEGF-transgenen Mäusen (VEGF-tg) im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrollen aus dem gleichen Wurf (ntg) eine signifikante Verminderung um 40%.

 

aus Wang et al.; Brain (2005); 128: 52-63

2) Blut-Hirn-Schranke


VEGF hat neben seinen positiven Eigenschaften (Neuroprotektion, Neurogenese, Angiogenese) aber einen nachteiligen Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS), der den unmittelbaren therapeutischen Einsatz schwierig macht: VEGF führt zur Öffnung der BHS und damit zur Ausbildung eines Hirnödems. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen dieser Öffnung durch Charakterisierung der Vorgänge an den endothelialen Zell-Zell-Kontakten (Tight Junctions) und der extrazellulären Matrix mit dem Ziel, durch Intervention die Ödembildung zu reduzieren, ohne die positiven neuroprotektiven Eigenschaften zu verlieren.

 


Hypoxie führt zu einer Neuordnung des  Tight Junction-Proteins Occludin und zur Bildung von Lücken. Mäuse wurden für 48 Stunden 20% (Kontrolle) oder 8% Sauerstoff (Hypoxie) ausgesetzt. Coronale Hirnschnitte wurden immunhistochemisch für Occludin (grün) und CD31 (rot) , und Kerne mit DAPI (blau) gefärbt. Dreidimensionale Rekonstruktion nach Konfokaler Mikroskopie zeigt eine Neuordnung von Occludin und die Bildung von Lücken (Pfeilspitzen) nach Hypoxie, im Vergleich zur durchgängigen, eindeutig linearen Färbung (Pfeile) in Kontrollen.

 

aus Bauer et al.; J Cereb Blood Flow Metab (2010); 30: 837-848.





Neue Publikationen

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Genetic ablation of NFAT5/TonEBP in smooth muscle cells impairs flow- and pressure-induced arterial remodeling in mice. FASEB J. 2018 Nov 1:fj201801594R. doi: 10.1096/fj.201801594R. [Epub ahead of print]

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Synaptic entrainment of ectopic action potential generation in hippocampal pyramidal neurons.  J Physiol. 2018 Nov;596(21):5237-5249. doi: 10.1113/JP276720. Epub 2018 Sep 19.

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The Long Noncoding RNA Cancer Susceptibility 9 and RNA Binding Protein Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein L Form a Complex and Coregulate Genes Linked to AKT Signaling. Hepatology. 2018 Nov;68(5):1817-1832. doi: 10.1002/hep.30102. Epub 2018 Oct 12.

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Reduction of Transplant Vasculopathy by Intraoperative Nucleic Acid-based Therapy in a Mouse Aortic Allograft Model. Thorac Cardiovasc Surg. 2018 Oct 23. doi: 10.1055/s-0038-1673633. [Epub ahead of print]

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Early appearance and spread of fast ripples in the hippocampus in a model of cortical traumatic brain injury. J Neurosci. 2018 Oct 17;38(42):9034-9046. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3507-17.2018. Epub 2018 Sep 6.

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High-fat diet suppresses the positive effect of creatine supplementation on skeletal muscle function by reducing protein expression of IGF-PI3K-AKT-mTOR pathway. PLoS One. 2018 Oct 4;13(10):e0199728. doi: 10.1371/journal.pone.0199728. eCollection 2018.

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Alcohol reduces muscle fatigue through atomistic interactions with nicotinic receptors. Commun Biol. 2018 Oct 3;1:159. doi: 10.1038/s42003-018-0157-9. eCollection 2018.

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Possible neurotoxicity of the anesthetic propofol: evidence for the inhibition of complex II of the respiratory chain in area CA3 of rat hippocampal slices. Arch Toxicol. 2018 Oct;92(10):3191-3205. doi: 10.1007/s00204-018-2295-8. Epub 2018 Aug 24.

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Endothelial progenitor cells accelerate endothelial regeneration in an in vitro model of Shigatoxin-2a-induced injury via soluble growth factors. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Oct 1;315(4):F861-F869. doi: 10.1152/ajprenal.00633.2017. Epub 2018 Mar 7.

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Strategy for marker-based differentiation of pro- and anti-inflammatory macrophages using matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging. Analyst. 2018 Sep 10;143(18):4273-4282. doi: 10.1039/c8an00659h. Epub 2018 Jul 20.

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Recent advances in hippocampal structure and function. Cell Tissue Res. 2018 Sep;373(3):521-523. doi: 10.1007/s00441-018-2913-z. Epub 2018 Aug 20. doi: 10.1007/s00441-018-2913-z. Editorial. No abstract available.

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Electrical coupling between hippocampal neurons: contrasting roles of principal cell gap junctions and interneuron gap junctions. Cell Tissue Res. 2018 Sep;373(3):671-691. doi: 10.1007/s00441-018-2881-3. Epub 2018 Aug 15. Review.

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Metabolic modulation of neuronal gamma-band oscillations. Pflugers Arch2018 Sep;470(9):1377-1389. doi: 10.1007/s00424-018-2156-6. Epub 2018 May 28.

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NFAT5 Isoform C Controls Biomechanical Stress Responses of Vascular Smooth Muscle Cells. Front Physiol. 2018 Aug 23;9:1190. doi: 10.3389/fphys.2018.01190. eCollection 2018.

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Selective vulnerability of αOFF retinal ganglion cells during onset of autoimmune optic neuritis. Neuroscience. 2018 Jul 31. pii: S0306-4522(18)30515-3. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.07.040. [Epub ahead of print]

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The VAMP-associated protein VAPB is required for cardiac and neuronal pacemaker channel function. FASEB J. 2018 Jun 7:fj201800246R. doi: 10.1096/fj.201800246R. [Epub ahead of print]


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