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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Hecker

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Gruppenmitglieder

Die mechanische Belastung vaskulärer Endothelzellen und glatter Gefäßmuskelzellen durch Blutdruck (Wandspannung) und Blutfluss (laminare Schubspannung) ist ein wesentlicher Faktor bei der Regulation der Durchblutung und, bei supra-physiologischen Werten, des Phänotyps vaskulärer Zellen und somit der Gefäßwandstruktur.

Unsere Gruppe beschäftigt sich mit den Mechanismen und Konsequenzen dieser mechanischen Belastung und konzentriert sich hierbei auf zwei Fragestellungen. Zum einen analysieren wir die Rolle des zytoskelettalen Proteins Zyxin beim druckinduzierten Gefäßwandumbau, zum anderen untersuchen wir, wie das humane endotheliale NO-Synthase-Gen nos-3 und einige klinisch relevante Varianten auf Schubspannung und andere Stimuli reagieren.

Hintergrund: Mechanische Kräfte im Gefäßsystem

Im Blutgefäß spielen mechanische Reize, vor allem bedingt durch die auf Endothelzellen einwirkende laminare Schubspannung und die Laplace Wandspannung, die sowohl Endothel- als auch glatte Muskelzellen beeinflusst, eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutflusses und der dauerhaften Homöostase des Gefäßsystems (Abbildung 1).

Abbildung 1: Primäre Kräfte, die Gefäßtonus und vaskuläre Homöostase modulieren. Während die laminare Schubspannung (τ) durch Blut-Viskosität (η), laminare Strömung (Q) und den Kehrwert des Gefäßradius (r) definiert wird, hängt die Laplace Wandspannung vom transmuralen Druck (ptm), Radius (r) und Kehrwert der Wanddicke des Gefäßes (d) ab.

Da beide Kräfte entgegengesetzt vom Gefäßdurchmesser abhängen, regulieren sie den Gefäßtonus und damit den Blutfluss als Antagonisten. Dies ist bis in die molekularen Mechanismen gut untersucht, die z. B. auf Stickstoffmonoxid (NO) und dem gefäßverengenden Peptid Endothelin-1 basieren. Aber obwohl die langfristigen Auswirkungen einer veränderten Schub- und Wandspannung, wie sie z. B. bei der druckinduzierten arteriellen Hypertrophie/Hyperplasie bei Patienten mit Bluthochdruck zu beobachten sind, auf die Struktur der Gefäßwande gut dokumentiert sind, sind die Signalwege, die diesen Prozessen zugrunde liegen, noch nicht charakterisiert. Unsere Gruppe konzentriert sich auf zwei Projekte, um die Auswirkungen von Wandspannung und laminarer Schubspannung auf die Genexpression und Regulation des Phänotyps der Endothel- und glatten Muskelzellen zu analysieren.

Zyxin als Umwandler mechanischer Reize in vaskulären Zellen

In diesem Projekt analysieren wir den Mechanismus, über den die Wandspannung in vitro und in situ zu Veränderungen im Phänotyp vaskulärer Zellen führt, wenn sie supra-physiologische Werte annimmt. Obwohl bei der vaskulären Reaktion auf eine erhöhte Wandspannung auch allgemeine Signaltransduktionswege eine Rolle spielen, ist die Wandspannung/Druck-induzierte Translokation des Zytoskelettproteins Zyxin und die durch Zyxin vermittelte Änderung der Genexpression ein wichtiger Teil dieses Prozesses. Es ist damit die erste Beschreibung eines Proteins, das für die Mechanotransduktion in vaskulären Zellen spezifisch ist. Derzeit analysieren wir, wie die Wandspannung Zyxin aktiviert und welche Mechanismen bei der spannungsinduzierten, Zyxin-vermittelten Genexpression aktiv sind (Abbildung 2).

Abbildung 2: Zyxin in statischen und gestreckten Endothelzellen. In ruhen- den Zellen ist Zyxin (rot) in den fokalen Adhäsionen (FA; gelb) lokalisiert. Zyk- lische Dehnung führt zur Translokation von Zyxin in den Nukleus (Nu, blau). Paxillin (grün) kolokalisiert mit Zyxin ausschließlich in fokalen Adhäsionen, aber nicht im Zellkern (nach Streckung). (konfokale Aufnahme)

Schubspannungsabhängige Regulation der NOS3-Expression in Endothelzellen

Das zweite Projekt befasst sich mit den Mechanismen der durch die laminare Schubspannung induzierten Hochregulation der Expression der endothelialen NO-Synthase (NOS3). Das Enzym bzw. seine hohe Expression bei Schubspannung tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung der Endothelfunktion bei. Diesen Umstand unterstreicht die Tatsache, dass eine häufige Variante des humanen NOS3-Gen-Promotors mit einem einzelnen Nukleotid-Austausch in Position -786 unempfindlich für die laminare Schubspannung ist und dass diese Variante einen Risikofaktor für die Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und der rheumatoiden Arthritis darstellt. Derzeit versuchen wir zu verstehen, wie die NOS3 Genexpression normalerweise als Reaktion auf die laminare Schubspannung gesteigert wird und wie der Austausch eines einzelnen Nukleotids zur Unempfindlichkeit gegenüber Schubspannung und anderen induzierenden Faktoren führt. Antworten auf beide Fragen könnten eine Strategie aufzeigen, um die Expression von NOS3 unabhängig von der laminaren Schubspannung zu stabilisieren und damit eine endotheliale Dysfunktion und letztlich die Entwicklung einer Atherosklerose zu verhindern.


Neue Publikationen

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Improving electrical properties of iPSC-cardiomyocytes by enhancing Cx43 expression. J Mol Cell Cardiol. 2018 Jul;120:31-41. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.05.010. Epub 2018 May 16.

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Role of CD40 and ADAMTS13 in von Willebrand factor-mediated endothelial cell-platelet-monocyte interaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun 12;115(24):E5556-E5565. doi: 10.1073/pnas.1801366115. Epub 2018 May 23.

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The VAMP-associated protein VAPB is required for cardiac and neuronal pacemaker channel function. FASEB J. 2018 Jun 7:fj201800246R. doi: 10.1096/fj.201800246R. [Epub ahead of print]

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Persistent sodium current modulates axonal excitability in CA1 pyramidal neurons. J Neurochem. 2018 Jun 4. doi: 10.1111/jnc.14479. [Epub ahead of print]

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Metabolic modulation of neuronal gamma-band oscillations. Pflugers Arch. 2018 May 28. doi: 10.1007/s00424-018-2156-6. [Epub ahead of print]

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The lncRNA CASC9 and RNA binding protein HNRNPL form a complex and co-regulate genes linked to AKT signaling. Hepatology. 2018 May 23. doi: 10.1002/hep.30102. [Epub ahead of print]

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Early Blood-Brain Barrier Disruption in Ischemic Stroke Initiates Multifocally Around Capillaries/Venules. Stroke. 2018 Jun;49(6):1479-1487. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.020927. Epub 2018 May 14.

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Impact of carbonylation on glutathione peroxidase-1 activity in human hyperglycemic endothelial cells. Redox Biol. 2018 Jun;16:113-122. doi: 10.1016/j.redox.2018.02.018. Epub 2018 Mar 1.

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CXCR-4 expression by circulating endothelial progenitor cells and SDF-1 serum levels are elevated in septic patients. J Inflamm (Lond). 2018 May 16;15:10. doi: 10.1186/s12950-018-0186-7. eCollection 2018.

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In silico assessment of the conduction mechanism of the Ryanodine Receptor 1 reveals previously unknown exit pathways. Sci Rep. 2018 May 2;8(1):6886. doi: 10.1038/s41598-018-25061-z.

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Astrocytic glutamine synthetase is expressed in the neuronal somatic layers and down-regulated proportionally to neuronal loss in the human epileptic hippocampus. Glia. 2018 May;66(5):920-933. doi: 10.1002/glia.23292. Epub 2018 Jan 19.

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Parallel detection of theta and respiration-coupled oscillations throughout the mouse brain. Sci Rep. 2018 Apr 24;8(1):6432. doi: 10.1038/s41598-018-24629-z.

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Endothelial progenitor cells accelerate endothelial regeneration in an in vitro model of Shigatoxin-2a-induced injury via soluble growth factors. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Mar 7. doi: 10.1152/ajprenal.00633.2017. [Epub ahead of print]


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