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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Hecker

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Gruppenmitglieder

Die mechanische Belastung vaskulärer Endothelzellen und glatter Gefäßmuskelzellen durch Blutdruck (Wandspannung) und Blutfluss (laminare Schubspannung) ist ein wesentlicher Faktor bei der Regulation der Durchblutung und, bei supra-physiologischen Werten, des Phänotyps vaskulärer Zellen und somit der Gefäßwandstruktur.

Unsere Gruppe beschäftigt sich mit den Mechanismen und Konsequenzen dieser mechanischen Belastung und konzentriert sich hierbei auf zwei Fragestellungen. Zum einen analysieren wir die Rolle des zytoskelettalen Proteins Zyxin beim druckinduzierten Gefäßwandumbau, zum anderen untersuchen wir, wie das humane endotheliale NO-Synthase-Gen nos-3 und einige klinisch relevante Varianten auf Schubspannung und andere Stimuli reagieren.

Hintergrund: Mechanische Kräfte im Gefäßsystem

Im Blutgefäß spielen mechanische Reize, vor allem bedingt durch die auf Endothelzellen einwirkende laminare Schubspannung und die Laplace Wandspannung, die sowohl Endothel- als auch glatte Muskelzellen beeinflusst, eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutflusses und der dauerhaften Homöostase des Gefäßsystems (Abbildung 1).

Abbildung 1: Primäre Kräfte, die Gefäßtonus und vaskuläre Homöostase modulieren. Während die laminare Schubspannung (τ) durch Blut-Viskosität (η), laminare Strömung (Q) und den Kehrwert des Gefäßradius (r) definiert wird, hängt die Laplace Wandspannung vom transmuralen Druck (ptm), Radius (r) und Kehrwert der Wanddicke des Gefäßes (d) ab.

Da beide Kräfte entgegengesetzt vom Gefäßdurchmesser abhängen, regulieren sie den Gefäßtonus und damit den Blutfluss als Antagonisten. Dies ist bis in die molekularen Mechanismen gut untersucht, die z. B. auf Stickstoffmonoxid (NO) und dem gefäßverengenden Peptid Endothelin-1 basieren. Aber obwohl die langfristigen Auswirkungen einer veränderten Schub- und Wandspannung, wie sie z. B. bei der druckinduzierten arteriellen Hypertrophie/Hyperplasie bei Patienten mit Bluthochdruck zu beobachten sind, auf die Struktur der Gefäßwande gut dokumentiert sind, sind die Signalwege, die diesen Prozessen zugrunde liegen, noch nicht charakterisiert. Unsere Gruppe konzentriert sich auf zwei Projekte, um die Auswirkungen von Wandspannung und laminarer Schubspannung auf die Genexpression und Regulation des Phänotyps der Endothel- und glatten Muskelzellen zu analysieren.

Zyxin als Umwandler mechanischer Reize in vaskulären Zellen

In diesem Projekt analysieren wir den Mechanismus, über den die Wandspannung in vitro und in situ zu Veränderungen im Phänotyp vaskulärer Zellen führt, wenn sie supra-physiologische Werte annimmt. Obwohl bei der vaskulären Reaktion auf eine erhöhte Wandspannung auch allgemeine Signaltransduktionswege eine Rolle spielen, ist die Wandspannung/Druck-induzierte Translokation des Zytoskelettproteins Zyxin und die durch Zyxin vermittelte Änderung der Genexpression ein wichtiger Teil dieses Prozesses. Es ist damit die erste Beschreibung eines Proteins, das für die Mechanotransduktion in vaskulären Zellen spezifisch ist. Derzeit analysieren wir, wie die Wandspannung Zyxin aktiviert und welche Mechanismen bei der spannungsinduzierten, Zyxin-vermittelten Genexpression aktiv sind (Abbildung 2).

Abbildung 2: Zyxin in statischen und gestreckten Endothelzellen. In ruhen- den Zellen ist Zyxin (rot) in den fokalen Adhäsionen (FA; gelb) lokalisiert. Zyk- lische Dehnung führt zur Translokation von Zyxin in den Nukleus (Nu, blau). Paxillin (grün) kolokalisiert mit Zyxin ausschließlich in fokalen Adhäsionen, aber nicht im Zellkern (nach Streckung). (konfokale Aufnahme)

Schubspannungsabhängige Regulation der NOS3-Expression in Endothelzellen

Das zweite Projekt befasst sich mit den Mechanismen der durch die laminare Schubspannung induzierten Hochregulation der Expression der endothelialen NO-Synthase (NOS3). Das Enzym bzw. seine hohe Expression bei Schubspannung tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung der Endothelfunktion bei. Diesen Umstand unterstreicht die Tatsache, dass eine häufige Variante des humanen NOS3-Gen-Promotors mit einem einzelnen Nukleotid-Austausch in Position -786 unempfindlich für die laminare Schubspannung ist und dass diese Variante einen Risikofaktor für die Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und der rheumatoiden Arthritis darstellt. Derzeit versuchen wir zu verstehen, wie die NOS3 Genexpression normalerweise als Reaktion auf die laminare Schubspannung gesteigert wird und wie der Austausch eines einzelnen Nukleotids zur Unempfindlichkeit gegenüber Schubspannung und anderen induzierenden Faktoren führt. Antworten auf beide Fragen könnten eine Strategie aufzeigen, um die Expression von NOS3 unabhängig von der laminaren Schubspannung zu stabilisieren und damit eine endotheliale Dysfunktion und letztlich die Entwicklung einer Atherosklerose zu verhindern.


Neue Publikationen

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Shaping the heart: Structural and functional maturation of iPSC-cardiomyocytes in 3D-micro-scaffolds. Biomaterials. 2020 Jan;227:119551. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119551. Epub 2019 Oct 19.

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Simulation Strategies for Calcium Microdomains and Calcium Noise. Adv Exp Med Biol. 2020;1131:771-797. doi: 10.1007/978-3-030-12457-1_31.

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Somatic mutations and promotor methylation of the ryanodine receptor 2 is a common event in the pathogenesis of head and neck cancer. Int J Cancer. 2019 Dec 15;145(12):3299-3310. doi: 10.1002/ijc.32481. Epub 2019 Jun 19.

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Persistent increase in ventral hippocampal long-term potentiation by juvenile stress: A role for astrocytic glutamine synthetase. Glia. 2019 Dec;67(12):2279-2293. doi: 10.1002/glia.23683. Epub 2019 Jul 17.

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4.2 Kreislauf. In: Physiologie hoch2 (Gründer S, Schlüter KD, eds.) Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH 2019, pp. 192-225. ISBN 978-3-437-43461-7

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The neuronal oxygen-sensing pathway controls postnatal vascularization of the murine brain. FASEB J. 2019 Nov;33(11):12812-12824. doi: 10.1096/fj.201901385RR. Epub 2019 Aug 30.

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TRPC channels are not required for graded persistent activity in entorhinal cortex neurons. Hippocampus. 2019 Nov;29(11):1038-1048. doi: 10.1002/hipo.23094. Epub 2019 Apr 19.

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The C-terminal HCN4 variant P883R alters channel properties and acts as genetic modifier of atrial fibrillation and structural heart disease. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Oct 29;519(1):141-147. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.08.150. Epub 2019 Aug 31.

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Pacemaker cell characteristics of differentiated and HCN4-transduced human mesenchymal stem cells. Life Sci. 2019 Sep 1;232:116620. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116620. Epub 2019 Jul 7.

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Functional association of a CD40 gene single nucleotide polymorphism with the pathogenesis of coronary heart disease. Cardiovasc Res. 2019 Aug 2. pii: cvz206. doi: 10.1093/cvr/cvz206. [Epub ahead of print]


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