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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Hecker

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Gruppenmitglieder

Die mechanische Belastung vaskulärer Endothelzellen und glatter Gefäßmuskelzellen durch Blutdruck (Wandspannung) und Blutfluss (laminare Schubspannung) ist ein wesentlicher Faktor bei der Regulation der Durchblutung und, bei supra-physiologischen Werten, des Phänotyps vaskulärer Zellen und somit der Gefäßwandstruktur.

Unsere Gruppe beschäftigt sich mit den Mechanismen und Konsequenzen dieser mechanischen Belastung und konzentriert sich hierbei auf zwei Fragestellungen. Zum einen analysieren wir die Rolle des zytoskelettalen Proteins Zyxin beim druckinduzierten Gefäßwandumbau, zum anderen untersuchen wir, wie das humane endotheliale NO-Synthase-Gen nos-3 und einige klinisch relevante Varianten auf Schubspannung und andere Stimuli reagieren.

Hintergrund: Mechanische Kräfte im Gefäßsystem

Im Blutgefäß spielen mechanische Reize, vor allem bedingt durch die auf Endothelzellen einwirkende laminare Schubspannung und die Laplace Wandspannung, die sowohl Endothel- als auch glatte Muskelzellen beeinflusst, eine wichtige Rolle bei der Regulation des Blutflusses und der dauerhaften Homöostase des Gefäßsystems (Abbildung 1).

Abbildung 1: Primäre Kräfte, die Gefäßtonus und vaskuläre Homöostase modulieren. Während die laminare Schubspannung (τ) durch Blut-Viskosität (η), laminare Strömung (Q) und den Kehrwert des Gefäßradius (r) definiert wird, hängt die Laplace Wandspannung vom transmuralen Druck (ptm), Radius (r) und Kehrwert der Wanddicke des Gefäßes (d) ab.

Da beide Kräfte entgegengesetzt vom Gefäßdurchmesser abhängen, regulieren sie den Gefäßtonus und damit den Blutfluss als Antagonisten. Dies ist bis in die molekularen Mechanismen gut untersucht, die z. B. auf Stickstoffmonoxid (NO) und dem gefäßverengenden Peptid Endothelin-1 basieren. Aber obwohl die langfristigen Auswirkungen einer veränderten Schub- und Wandspannung, wie sie z. B. bei der druckinduzierten arteriellen Hypertrophie/Hyperplasie bei Patienten mit Bluthochdruck zu beobachten sind, auf die Struktur der Gefäßwande gut dokumentiert sind, sind die Signalwege, die diesen Prozessen zugrunde liegen, noch nicht charakterisiert. Unsere Gruppe konzentriert sich auf zwei Projekte, um die Auswirkungen von Wandspannung und laminarer Schubspannung auf die Genexpression und Regulation des Phänotyps der Endothel- und glatten Muskelzellen zu analysieren.

Zyxin als Umwandler mechanischer Reize in vaskulären Zellen

In diesem Projekt analysieren wir den Mechanismus, über den die Wandspannung in vitro und in situ zu Veränderungen im Phänotyp vaskulärer Zellen führt, wenn sie supra-physiologische Werte annimmt. Obwohl bei der vaskulären Reaktion auf eine erhöhte Wandspannung auch allgemeine Signaltransduktionswege eine Rolle spielen, ist die Wandspannung/Druck-induzierte Translokation des Zytoskelettproteins Zyxin und die durch Zyxin vermittelte Änderung der Genexpression ein wichtiger Teil dieses Prozesses. Es ist damit die erste Beschreibung eines Proteins, das für die Mechanotransduktion in vaskulären Zellen spezifisch ist. Derzeit analysieren wir, wie die Wandspannung Zyxin aktiviert und welche Mechanismen bei der spannungsinduzierten, Zyxin-vermittelten Genexpression aktiv sind (Abbildung 2).

Abbildung 2: Zyxin in statischen und gestreckten Endothelzellen. In ruhen- den Zellen ist Zyxin (rot) in den fokalen Adhäsionen (FA; gelb) lokalisiert. Zyk- lische Dehnung führt zur Translokation von Zyxin in den Nukleus (Nu, blau). Paxillin (grün) kolokalisiert mit Zyxin ausschließlich in fokalen Adhäsionen, aber nicht im Zellkern (nach Streckung). (konfokale Aufnahme)

Schubspannungsabhängige Regulation der NOS3-Expression in Endothelzellen

Das zweite Projekt befasst sich mit den Mechanismen der durch die laminare Schubspannung induzierten Hochregulation der Expression der endothelialen NO-Synthase (NOS3). Das Enzym bzw. seine hohe Expression bei Schubspannung tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung der Endothelfunktion bei. Diesen Umstand unterstreicht die Tatsache, dass eine häufige Variante des humanen NOS3-Gen-Promotors mit einem einzelnen Nukleotid-Austausch in Position -786 unempfindlich für die laminare Schubspannung ist und dass diese Variante einen Risikofaktor für die Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und der rheumatoiden Arthritis darstellt. Derzeit versuchen wir zu verstehen, wie die NOS3 Genexpression normalerweise als Reaktion auf die laminare Schubspannung gesteigert wird und wie der Austausch eines einzelnen Nukleotids zur Unempfindlichkeit gegenüber Schubspannung und anderen induzierenden Faktoren führt. Antworten auf beide Fragen könnten eine Strategie aufzeigen, um die Expression von NOS3 unabhängig von der laminaren Schubspannung zu stabilisieren und damit eine endotheliale Dysfunktion und letztlich die Entwicklung einer Atherosklerose zu verhindern.


Neue Publikationen

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Alterations of distributed neuronal network oscillations during acute pain in freely-moving mice. IBRO Rep. 2020 Dec;9:195-206. doi: 10.1016/j.ibror.2020.08.001. eCollection 2020 Dec. Epub 2020 Aug 11.

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Neuronal gamma oscillations and activity-dependent potassium transients remain regular after depletion of microglia in postnatal cortex tissue. J Neurosci Res. 2020 Oct;98(10):1953-1967. doi: 10.1002/jnr.24689. Epub 2020 Jul 7.

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Synchronicity of excitatory inputs drives hippocampal networks to distinct oscillatory patterns. Hippocampus. 2020 Oct;30(10):1044-1057. doi: 10.1002/hipo.23214. Epub 2020 May 15.

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Processing of hippocampal network activity in the receiver network of the medial entorhinal cortex layer V. J Neurosci. 2020 Sep 25:JN-RM-0586-20. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0586-20.2020. Online ahead of print.

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Multifunctional reactive MALDI matrix enabling high-lateral resolution dual polarity MS imaging and lipid C=C position-resolved MS2 imaging. Anal Chem. 2020 Sep 12. doi: 10.1021/acs.analchem.0c03150. Online ahead of print.

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VEGF-D Downregulation in CA1 Pyramidal Neurons Exerts Asymmetric Changes of Dendritic Morphology without Correlated Electrophysiological Alterations. Neuroscience. 2020 Sep 10:S0306-4522(20)30578-9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2020.09.012. Online ahead of print.

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Anesthetics and plants: no pain, no brain, and therefore no consciousness. Protoplasma. 2020 Sep 2. doi: 10.1007/s00709-020-01550-9. Online ahead of print.

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Brain energy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disorders of ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020 Sep;19(9):609-633. doi: 10.1038/s41573-020-0072-x. Epub 2020 Jul 24.

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Microglia and lipids: how metabolism controls brain innate immunity. Semin Cell Dev Biol. 2020 Aug 14;S1084-9521(19)30197-1. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.08.001. Online ahead of print.

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GM-CSF induces noninflammatory proliferation of microglia and disturbs electrical neuronal network rhythms in situ. J Neuroinflammation. 2020 Aug 11;17(1):235. doi: 10.1186/s12974-020-01903-4.

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Inhibition of cardiac Kv4.3 (Ito) channel isoforms by class I antiarrhythmic drugs lidocaine and mexiletine. Eur J Pharmacol. 2020 Aug 5;880:173159. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173159. Epub 2020 Apr 29.

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Selective inhibition of mitochondrial respiratory complexes controls the transition of microglia into a neurotoxic phenotype in situ. Brain Behav Immun. 2020 Aug;88:802-814. doi: 10.1016/j.bbi.2020.05.052. Epub 2020 May 21.

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Lactate Attenuates Synaptic Transmission and Affects Brain Rhythms Featuring High Energy Expenditure. iScience. 2020 Jul 24;23(7):101316. doi: 10.1016/j.isci.2020.101316. Epub 2020 Jun 27.

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A Global Cndp1-Knock-Out Selectively Increases Renal Carnosine and Anserine Concentrations in an Age- and Gender-Specific Manner in Mice. Int J Mol Sci. 2020 Jul 10;21(14):4887. doi:10.3390/ijms21144887.

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Mild metabolic stress is sufficient to disturb the formation of pyramidal cell ensembles during gamma oscillations. J Cereb Blood Flow Metab. 2019 Dec 16:271678X19892657. doi: 10.1177/0271678X19892657. [Epub ahead of print

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The mitochondrial calcium uniporter is crucial for the generation of fast cortical network rhythms. J Cereb Blood Flow Metab. 2019 Nov 13:271678X19887777. doi: 10.1177/0271678X19887777. [Epub ahead of print]


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