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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Korff

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Gruppenmitglieder

Biomechanisch ausgelöstes Remodeling im Herz-Kreislauf-System

 

Die Herz- und Kreislaufforschung gehört zu den am schnellsten wachsenden Gebieten der Medizin, da sie sich vor allem mit Erkrankungen und gesundheitlichen Beschwerden befasst, die die Haupttodesursachen in den Industriestaaten sind.  Hierzu gehören unter anderem die koronaren Herzkrankheit, Kardiomyopathie, Bluthochdruck und arterielle Erkrankungen, Herzhypertrophie, Herzschwäche, Arteriosklerose, Schlaganfall, periphäre arterielle Verschlusskrankheit und Krampfadern.

 
Der Schwerpunkt meiner Gruppe liegt auf der Erforschung der biomechanisch induzierten Mechanismen, die kardiovaskuläre Erkrankungen fördern oder deren schädliche Auswirkungen, zumindest partiell, kompensieren. Unser Interesse gilt daher besonders der Untersuchung der Herzinsuffizienz und der Entstehung arteriosklerotischer Schädigungen sowie des hochdruck-induzierten Umbaus von Arterien, der Bildung von Krampfadern und der Arteriogenese, also der Bildung kollateraler Arterien aus bereits vorhandenen Arteriolen, um den Verschluss einer zuleitenden Arterie zu kompensieren.

 

Alle diese pathophysiologischen Prozesse sind im Prinzip mit dem adaptiven oder maladaptiven Umbau der Herz- oder Gefäßwand verknüpft, die grundsätzlich von phänotypischen Veränderungen der entsprechenden gewebespezifischen Zellen, d. h. der Kardiomyozyten, der Endothel- und der vaskulären glatten Muskelzellen, abhängt. Vor diesem Hintergrund ist unsere Arbeitshypothese, dass die biomechanische Deformation von Zellen in kardiovaskulären Geweben ihren Phänotyp maßgeblich beeinflusst und ausreicht, um pathophysiologische Umbauprozesse in Gang zu setzen.

  

   

     

Die biomechanische Deformation (Dehnung) der glatten Muskelzellen wird durch die periphere Wandspannung bestimmt (St )

Die Wandspannung wird durch das Laplace-Gesetz beschrieben. Ihre chronischer Zunahme (z. B. durch einen bluthochdruck-abhängigen Anstieg der transmuralen Durckdifferenz) induziert die Deformation (Dehnung) der Endothelzellen (EZ) und vaskulären glatten Muskelzellen (GMZ) in der Gefäßwand, die pathophysiologische Umbauprozesse in der Herz- oder Gefäßwand auslösen können.

   

   

Tatsächlich sind der bluthochdruck-induzierte Umbau, Arteriogenese, (nachlast-abhängige) Herzinsuffizienz, endotheliale Dysfunktion an arteriosklerotischen Prädilektionsstellen, sowie die Bildung von Krampfadern mit einem chronischen Anstieg der Wandspannung assoziiert oder werden dadurch hervorgerufen.

  

 

 

Unsere bisherige Arbeit umfasst verschiedene Themenbereiche der Herz-Kreislaufforschung und hat die Bedeutung dieser biomechanischen Kraft für phänotypische Veränderungen bei Endothel- und vaskulären glatten Muskelzellen verdeutlicht.

   

   

Zelldehnung ist ein wichtiger Auslöser vaskulärer Umbauprozesse.

 


  

Korff et al., Circulation 2007
Korff et al., Blood 2008
Demicheva et al., Circ. Res. 2008



Bluthochdruck beeinträchtigt die Expression “kontraktiler Genprodukte” in vaskulären GMZ.

 


  

Pfisterer et al., Cardiovasc. Res., 2012



Wandspannung ist ausreichend, um die Entstehung von Krampfadern auszulösen.

 


  

Feldner et al., FASEB J, 2011

 

 

Um die intrazellulären Signalwege, die durch einen Anstieg der Wandspannung ausgelöst werden, besser zu verstehen, umfasst unser Methoden-Portfolio mehrere experimentelle Techniken für in vitro und in vivo Verfahren: In vitro nutzen wir das FlexCell System, in dem kultivierte Zellen in einem definierten Ausmaß einer zyklischen Dehnung ausgesetzt werden können. Dieses System wird für grundlegende mechanistische Studien genutzt, die uns helfen,neue durch Dehnung regulierte Zielmoleküle zu identifizieren. Darüber hinaus perfundieren wir isolierte Arterien und Venen der Maus unter definierten Druck/Fluss-Bedingungen, um die Situation in vivo besser zu simulieren.

 
In vivo verwenden wir verschiedene Modelle für Bluthochdruck und das Hinterbein-Ischemie-Model, bei dem ein Verschluss der Oberschenkelarterie den arteriogenen Umbau der kollateralen Arteriolen induziert. Außerdem nutzen wir für die Ligation von Arterien bzw. Venen unsere speziellen Maus-Ohrmuschel-Modelle, die die einfache Visualisierung und Messung von Veränderungen in der vaskulären Architektur und die lokale transdermale Applikation von experimentellen Wirkstoffen (z. B. Decoy-Oligonukleotide) ermöglichen.

  


Neue Publikationen

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Improving electrical properties of iPSC-cardiomyocytes by enhancing Cx43 expression. J Mol Cell Cardiol. 2018 Jul;120:31-41. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.05.010. Epub 2018 May 16.

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Role of CD40 and ADAMTS13 in von Willebrand factor-mediated endothelial cell-platelet-monocyte interaction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun 12;115(24):E5556-E5565. doi: 10.1073/pnas.1801366115. Epub 2018 May 23.

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The VAMP-associated protein VAPB is required for cardiac and neuronal pacemaker channel function. FASEB J. 2018 Jun 7:fj201800246R. doi: 10.1096/fj.201800246R. [Epub ahead of print]

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Persistent sodium current modulates axonal excitability in CA1 pyramidal neurons. J Neurochem. 2018 Jun 4. doi: 10.1111/jnc.14479. [Epub ahead of print]

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Metabolic modulation of neuronal gamma-band oscillations. Pflugers Arch. 2018 May 28. doi: 10.1007/s00424-018-2156-6. [Epub ahead of print]

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The lncRNA CASC9 and RNA binding protein HNRNPL form a complex and co-regulate genes linked to AKT signaling. Hepatology. 2018 May 23. doi: 10.1002/hep.30102. [Epub ahead of print]

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Early Blood-Brain Barrier Disruption in Ischemic Stroke Initiates Multifocally Around Capillaries/Venules. Stroke. 2018 Jun;49(6):1479-1487. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.020927. Epub 2018 May 14.

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Impact of carbonylation on glutathione peroxidase-1 activity in human hyperglycemic endothelial cells. Redox Biol. 2018 Jun;16:113-122. doi: 10.1016/j.redox.2018.02.018. Epub 2018 Mar 1.

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CXCR-4 expression by circulating endothelial progenitor cells and SDF-1 serum levels are elevated in septic patients. J Inflamm (Lond). 2018 May 16;15:10. doi: 10.1186/s12950-018-0186-7. eCollection 2018.

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In silico assessment of the conduction mechanism of the Ryanodine Receptor 1 reveals previously unknown exit pathways. Sci Rep. 2018 May 2;8(1):6886. doi: 10.1038/s41598-018-25061-z.

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Astrocytic glutamine synthetase is expressed in the neuronal somatic layers and down-regulated proportionally to neuronal loss in the human epileptic hippocampus. Glia. 2018 May;66(5):920-933. doi: 10.1002/glia.23292. Epub 2018 Jan 19.

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Parallel detection of theta and respiration-coupled oscillations throughout the mouse brain. Sci Rep. 2018 Apr 24;8(1):6432. doi: 10.1038/s41598-018-24629-z.

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Endothelial progenitor cells accelerate endothelial regeneration in an in vitro model of Shigatoxin-2a-induced injury via soluble growth factors. Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Mar 7. doi: 10.1152/ajprenal.00633.2017. [Epub ahead of print]


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