Select languageSelect language
Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Wagner

Diese Seite benötigt JavaScript für volle Funktionalität.

Gruppenmitglieder

Die Interaktion von Endothelzellen, Thrombozyten und Leukozyten bei der Gefäßumbildung: Die Rolle der CD40/CD154-vermittelten Kostimulation

(Projekt C6/Hecker, SFB / Transregio 23 "Vascular Differentiation and Remodeling" Dies ist ein externer Link)


Pegah Khamehgir-Silz, Su-Hwan Kim (Graduiertenkolleg), Sebastian Lont, Cheryl Sultan, Andreas H. Wagner

CD40 ist ein Zelloberflächenrezeptor aus der Familie der Tumornekrosefaktoren. Er wird konstitutiv von antigenpräsentierenden Zellen wie Monozyten/Makrophagen, aber auch von Nicht-Immunzellen wie Endothelzellen exprimiert. Der CD40-Ligand (CD154), der ursprünglich als Oberflächenmarker bei aktivierten T-Zellen identifiziert wurde, ist auch auf aktivierten Thrombozyten präsent, die zahlreiche bioaktive Mediatormoleküle freisetzen, die Zellen des angeborenen Immunsystems modulieren, Endothelzellen aktivieren und systemische Immunantworten beeinflussen können. In Endothelzellen verursacht die CD40-CD154-Interaktion einen deutlichen Anstieg der Expression von pro-inflammatorischen Zelladhäsionsmolekülen und Chemokinen, die wiederum das Homing und die Extravasation von T-Zellen, insbesondere Typ 1 T-Helferzellen (Th1), und Monozyten/Makrophagen fördern. In der Gefäßwand wird möglicherweise die Differenzierung und Aktivität der Th1 Zellen zusätzlich durch natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (Treg), die häufig in frühen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar sind, reguliert. Darüber hinaus könnte auch die Transmigration beider Lymphozyten-Typen und von Monozyten durch den Endothelzell-Monolayer durch Thrombozyten, die an den endothelialen Zellverbindungen lokalisiert sind, unterstützt werden.  


Ziel dieses Projekts ist es, den relativen Beitrag der CD40-CD154-gesteuerten Interaktionen von Endothelzellen und Leukozyten, Endothelzellen und Thrombozyten und/oder Thrombozyten und Leukozyten für die Auslösung und/oder Aufrechterhaltung der Atherosklerose zu bestimmen. Es konzentriert sich dabei auf die Wechselwirkung von Th1-Zellen, Treg und Monozyten sowohl mit Endothelzellen und Thromobzyten als auch untereinander und wendet dabei vor allem Methoden der reversen Genetik in vitro (humane Zellkulturen) und in vivo (Maus) an.


CD154 induzierte Veränderungen der Genexpression in Endothelzellen und Folgen für die Endothelzellen-Leukozyten-Interaktion

Proteinoxidation in Gefäßzellen als Schutz vor diabetischer Angiopathie

(Projekt International Research Training Group 1874/1 "Diabetic Microvascular Complications") Dies ist ein externer Link)

 

Christoph Hangel, Tanja Wiedenmann, Andreas H. Wagner, Markus Hecker

 

Eine Beteiligung reaktiver Sauerstoff- (ROS) bzw. Stickstoffspezies (RNS) bei diabetischen Gefäßschäden gilt als gesichert. So führt Hyperglykämie durch erhöhten oxidativen bzw. nitrosativen Stress zur Carbonylierung bzw. Nitrierung von Proteinen. Dicarbonyl-Oxidationsprodukte der Glukose wie Methylglyoxal (MG) steigern die mitochondriale Bildung von Superoxidanionen (O2), die in Endothelzellen mit Stickstoffmonoxid (NO) zu Peroxynitrit (Nitrierung) bzw. in Endothel- und glatten Gefäßmuskelzellen über Wasserstoffperoxid (H2O2) und die Fe2+-abhängige Fenton-Reaktion zum Hydroxylradikal (Carbonylierung) reagieren können.

 

In diesem Projekt soll die Bedeutung von oxidativen Proteinmodifikationen als möglicher Schutzmechanismus von Gefäßzellen gegen diabetische Spätschäden, v. a. die diabetische Makroangiopathie, analysiert werden.

Inhibition der aortalen Elastolyse durch Decoy Oligodesoxynukleotide-vermittelte Hemmung der Transkription von Matrix-Metalloproteinasen in der Fibrillin-1 defizienten Maus mgR/mgR (Marfan-Modell)

(gefördert durch die B. Braun-Stiftung, Melsungen Dies ist ein externer Link)

 

Anca Remes, Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach

 

Beim Marfansyndrom bedrohen vaskuläre Veränderungen wie Aortenaneurysmen oder Aortendissektionen das Leben der Betroffenen oft schon im Kindesalter. Eine kausale Therapie dieser genetisch bedingten Bindegewebserkrankung ist bisher nicht bekannt. Die vaskuläre Komponente des Marfan Syndroms ist pathophysiologisch durch eine abnorm hohe Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in glatten Muskelzellen der Aortenwand gekennzeichnet. Diese Gruppe von Enzymen bewirkt eine Elastolyse in der aortalen Media und trägt dadurch zu einer progredienten Destabilisierung der Gefäßwandung bei.

 

Die homozygote Fibrillin-1 defiziente Maus (mgR/mgR) ist als Kleintiermodell für das Marfan-Syndrom akzeptiert. Sie weist ähnlich wie Patienten mit Marfan Syndrom eine erhöhte MMP-Aktivität in den glatten Muskelzellen der Aortenwand mit einer altersabhängig zunehmenden Fragmentierung elastischer Fasern auf. Unter Verwendung des Marfan-Maus-Modells wollen wir durch die ex vivo Inkubation von Aortentransplantaten mit Decoy Oligodesoxynukleotiden (dODN) eine Hemmung der Expression und in Folge eine Absenkung der MMP-Aktivität im Transplantat herbeiführen.

Gentherapie der Transplantatvaskulopathie

(gefördert durch die Dietmar Hopp Stiftung gGmbH, St. Leon-RotDies ist ein externer Link)

 

Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach
Innere Medizin III, Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Oliver Müller

 

Projektbeschreibung auf der Webseite der Dietmar Hopp Stiftung.


Neue Publikationen

*

The mitochondrial calcium uniporter is crucial for the generation of fast cortical network rhythms. J Cereb Blood Flow Metab. 2019 Nov 13:271678X19887777. doi: 10.1177/0271678X19887777. [Epub ahead of print]

*

Shaping the heart: Structural and functional maturation of iPSC-cardiomyocytes in 3D-micro-scaffolds. Biomaterials. 2020 Jan;227:119551. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119551. Epub 2019 Oct 19.

*

Simulation Strategies for Calcium Microdomains and Calcium Noise. Adv Exp Med Biol. 2020;1131:771-797. doi: 10.1007/978-3-030-12457-1_31.

*

Somatic mutations and promotor methylation of the ryanodine receptor 2 is a common event in the pathogenesis of head and neck cancer. Int J Cancer. 2019 Dec 15;145(12):3299-3310. doi: 10.1002/ijc.32481. Epub 2019 Jun 19.

*

Persistent increase in ventral hippocampal long-term potentiation by juvenile stress: A role for astrocytic glutamine synthetase. Glia. 2019 Dec;67(12):2279-2293. doi: 10.1002/glia.23683. Epub 2019 Jul 17.

*

4.2 Kreislauf. In: Physiologie hoch2 (Gründer S, Schlüter KD, eds.) Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH 2019, pp. 192-225. ISBN 978-3-437-43461-7

*

The neuronal oxygen-sensing pathway controls postnatal vascularization of the murine brain. FASEB J. 2019 Nov;33(11):12812-12824. doi: 10.1096/fj.201901385RR. Epub 2019 Aug 30.

*

TRPC channels are not required for graded persistent activity in entorhinal cortex neurons. Hippocampus. 2019 Nov;29(11):1038-1048. doi: 10.1002/hipo.23094. Epub 2019 Apr 19.

*

The C-terminal HCN4 variant P883R alters channel properties and acts as genetic modifier of atrial fibrillation and structural heart disease. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Oct 29;519(1):141-147. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.08.150. Epub 2019 Aug 31.

*

Endothelial cell modulation of cardiomyocyte gene expression. Exp Cell Res. 2019 Oct 15;383(2):111565. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111565. Epub 2019 Aug 20.

*

Pacemaker cell characteristics of differentiated and HCN4-transduced human mesenchymal stem cells. Life Sci. 2019 Sep 1;232:116620. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116620. Epub 2019 Jul 7.

*

Reduction of Transplant Vasculopathy by Intraoperative Nucleic Acid-based Therapy in a Mouse Aortic Allograft Model. Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Sep;67(6):503-512. doi: 10.1055/s-0038-1673633. Epub 2018 Oct 23.

*

Functional association of a CD40 gene single nucleotide polymorphism with the pathogenesis of coronary heart disease. Cardiovasc Res. 2019 Aug 2. pii: cvz206. doi: 10.1093/cvr/cvz206. [Epub ahead of print]


Institut für
Physiologie und Pathophysiologie

Universität Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 326

69120 Heidelberg

Telefon:+49 6221 54-4035
Telefax:+49 6221 54-4038
E-Mail:sekretariat.hecker@
physiologie.uni-heidelberg.de