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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Gruppe Wagner

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Gruppenmitglieder

Die Interaktion von Endothelzellen, Thrombozyten und Leukozyten bei der Gefäßumbildung: Die Rolle der CD40/CD154-vermittelten Kostimulation

(Projekt C6/Hecker, SFB / Transregio 23 "Vascular Differentiation and Remodeling" Dies ist ein externer Link)


Pegah Khamehgir-Silz, Su-Hwan Kim (Graduiertenkolleg), Sebastian Lont, Cheryl Sultan, Andreas H. Wagner

CD40 ist ein Zelloberflächenrezeptor aus der Familie der Tumornekrosefaktoren. Er wird konstitutiv von antigenpräsentierenden Zellen wie Monozyten/Makrophagen, aber auch von Nicht-Immunzellen wie Endothelzellen exprimiert. Der CD40-Ligand (CD154), der ursprünglich als Oberflächenmarker bei aktivierten T-Zellen identifiziert wurde, ist auch auf aktivierten Thrombozyten präsent, die zahlreiche bioaktive Mediatormoleküle freisetzen, die Zellen des angeborenen Immunsystems modulieren, Endothelzellen aktivieren und systemische Immunantworten beeinflussen können. In Endothelzellen verursacht die CD40-CD154-Interaktion einen deutlichen Anstieg der Expression von pro-inflammatorischen Zelladhäsionsmolekülen und Chemokinen, die wiederum das Homing und die Extravasation von T-Zellen, insbesondere Typ 1 T-Helferzellen (Th1), und Monozyten/Makrophagen fördern. In der Gefäßwand wird möglicherweise die Differenzierung und Aktivität der Th1 Zellen zusätzlich durch natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (Treg), die häufig in frühen atherosklerotischen Läsionen nachweisbar sind, reguliert. Darüber hinaus könnte auch die Transmigration beider Lymphozyten-Typen und von Monozyten durch den Endothelzell-Monolayer durch Thrombozyten, die an den endothelialen Zellverbindungen lokalisiert sind, unterstützt werden.  


Ziel dieses Projekts ist es, den relativen Beitrag der CD40-CD154-gesteuerten Interaktionen von Endothelzellen und Leukozyten, Endothelzellen und Thrombozyten und/oder Thrombozyten und Leukozyten für die Auslösung und/oder Aufrechterhaltung der Atherosklerose zu bestimmen. Es konzentriert sich dabei auf die Wechselwirkung von Th1-Zellen, Treg und Monozyten sowohl mit Endothelzellen und Thromobzyten als auch untereinander und wendet dabei vor allem Methoden der reversen Genetik in vitro (humane Zellkulturen) und in vivo (Maus) an.


CD154 induzierte Veränderungen der Genexpression in Endothelzellen und Folgen für die Endothelzellen-Leukozyten-Interaktion

Proteinoxidation in Gefäßzellen als Schutz vor diabetischer Angiopathie

(Projekt International Research Training Group 1874/1 "Diabetic Microvascular Complications") Dies ist ein externer Link)

 

Christoph Hangel, Tanja Wiedenmann, Andreas H. Wagner, Markus Hecker

 

Eine Beteiligung reaktiver Sauerstoff- (ROS) bzw. Stickstoffspezies (RNS) bei diabetischen Gefäßschäden gilt als gesichert. So führt Hyperglykämie durch erhöhten oxidativen bzw. nitrosativen Stress zur Carbonylierung bzw. Nitrierung von Proteinen. Dicarbonyl-Oxidationsprodukte der Glukose wie Methylglyoxal (MG) steigern die mitochondriale Bildung von Superoxidanionen (O2), die in Endothelzellen mit Stickstoffmonoxid (NO) zu Peroxynitrit (Nitrierung) bzw. in Endothel- und glatten Gefäßmuskelzellen über Wasserstoffperoxid (H2O2) und die Fe2+-abhängige Fenton-Reaktion zum Hydroxylradikal (Carbonylierung) reagieren können.

 

In diesem Projekt soll die Bedeutung von oxidativen Proteinmodifikationen als möglicher Schutzmechanismus von Gefäßzellen gegen diabetische Spätschäden, v. a. die diabetische Makroangiopathie, analysiert werden.

Inhibition der aortalen Elastolyse durch Decoy Oligodesoxynukleotide-vermittelte Hemmung der Transkription von Matrix-Metalloproteinasen in der Fibrillin-1 defizienten Maus mgR/mgR (Marfan-Modell)

(gefördert durch die B. Braun-Stiftung, Melsungen Dies ist ein externer Link)

 

Anca Remes, Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach

 

Beim Marfansyndrom bedrohen vaskuläre Veränderungen wie Aortenaneurysmen oder Aortendissektionen das Leben der Betroffenen oft schon im Kindesalter. Eine kausale Therapie dieser genetisch bedingten Bindegewebserkrankung ist bisher nicht bekannt. Die vaskuläre Komponente des Marfan Syndroms ist pathophysiologisch durch eine abnorm hohe Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in glatten Muskelzellen der Aortenwand gekennzeichnet. Diese Gruppe von Enzymen bewirkt eine Elastolyse in der aortalen Media und trägt dadurch zu einer progredienten Destabilisierung der Gefäßwandung bei.

 

Die homozygote Fibrillin-1 defiziente Maus (mgR/mgR) ist als Kleintiermodell für das Marfan-Syndrom akzeptiert. Sie weist ähnlich wie Patienten mit Marfan Syndrom eine erhöhte MMP-Aktivität in den glatten Muskelzellen der Aortenwand mit einer altersabhängig zunehmenden Fragmentierung elastischer Fasern auf. Unter Verwendung des Marfan-Maus-Modells wollen wir durch die ex vivo Inkubation von Aortentransplantaten mit Decoy Oligodesoxynukleotiden (dODN) eine Hemmung der Expression und in Folge eine Absenkung der MMP-Aktivität im Transplantat herbeiführen.

Gentherapie der Transplantatvaskulopathie

(gefördert durch die Dietmar Hopp Stiftung gGmbH, St. Leon-RotDies ist ein externer Link)

 

Andreas H. Wagner
Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg: Rawa Arif, Klaus Kallenbach
Innere Medizin III, Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Oliver Müller

 

Projektbeschreibung auf der Webseite der Dietmar Hopp Stiftung.


Neue Publikationen

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Temporal relations between cortical network oscillations and breathing frequency during REM sleep. J Neurosci. 2021 Jun 16;41(24):5229-5242. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3067-20.2021. Epub 2021 May 7.

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AAV-mediated expression of NFAT decoy oligonucleotides protects from cardiac hypertrophy and heart failure. Basic Res Cardiol. 2021 Jun 4;116(1):38. doi: 10.1007/s00395-021-00880-w.

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Assessable learning outcomes for the EU Education and Training Framework core and Function A specific modules: Report of an ETPLAS WORKING Group. Lab Anim. 2021 Jun;55(3):215-232. doi: 10.1177/0023677220968589. Epub 2020 Dec 7.

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Trigger-Specific Remodeling of KCa2 Potassium Channels in Models of Atrial Fibrillation. Pharmgenomics Pers Med. 2021 May 20;14:579-590. doi: 10.2147/PGPM.S290291. eCollection 2021.

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TLR2- and TLR3-activated microglia induce different levels of neuronal network dysfunction in a context-dependent manner. Brain Behav Immun. 2021 May 17:S0889-1591(21)00194-X. doi: 10.1016/j.bbi.2021.05.013. Online ahead of print.

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Mechanobiology of Atherosclerosis. In: Vascular Mechanobiology in Physiology and Disease. Cardiac and Vascular Biology, vol 8. (Hecker M, Duncker DJ, eds.) Springer, Cham 2021, pp. 319-332. Hardcover ISBN 978-3-030-63163-5; eBook ISBN: 978-3-030-63164-2

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The Biomechanics of Venous Remodeling. In: Vascular Mechanobiology in Physiology and Disease. Cardiac and Vascular Biology, vol 8. (Hecker M, Duncker DJ, eds.) Springer, Cham 2021, pp. 167-189. Hardcover ISBN 978-3-030-63163-5; eBook ISBN: 978-3-030-63164-2

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Vascular Mechanobiology in Physiology and Disease. Cardiac and Vascular Biology, vol 8. Springer, Cham 2021, 352 pp. Hardcover ISBN 978-3-030-63163-5; eBook ISBN: 978-3-030-63164-2

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Alginate hydrogel polymers enable efficient delivery of a vascular-targeted AAV vector into aortic tissue. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 Jun 11;21:83-93. doi: 10.1016/j.omtm.2021.02.017. eCollection 2021 Jun 11.

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Debunking a myth: plant consciousness. Protoplasma. 2021 May;258(3):459-476. doi: 10.1007/s00709-020-01579-w. Epub 2020 Nov 16.

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Microglia and lipids: how metabolism controls brain innate immunity. Semin Cell Dev Biol. 2021 Apr;112:137-144. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.08.001. Epub 2020 Aug 15.

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Editorial: Calcium Homeostasis in Skeletal Muscle Function, Plasticity, and Disease. Front Physiol. 2021 Mar 26;12:671292. doi: 10.3389/fphys.2021.671292. eCollection 2021.

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Absence of neocytolysis in humans returning from a 3-week high-altitude sojourn. Acta Physiol (Oxf). 2021 Mar 17:e13647. doi: 10.1111/apha.13647. Online ahead of print.

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Cardiomyocyte depolarization triggers NOS-dependent NO transient after calcium release, reducing the subsequent calcium transient. Basic Res Cardiol. 2021 Mar 17;116(1):18. doi: 10.1007/s00395-021-00860-0.

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Induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs); generation and enrichment protocols, immature and mature structure and function. In: Recent Advances in iPSC-Derived Cell Types, Volume 4, 1st Edition (Birbrair A, ed.) Academic Press 2021, pp. 191-226. Paperback ISBN 9780128222300; eBook ISBN 9780128224540

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Simulation of Air Travel-Related Irradiation Exposure of Cryopreserved Mouse Germplasm Samples. Biopreserv Biobank. 2021 Mar 1. doi: 10.1089/bio.2020.0046. Online ahead of print.

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Astrocytes mediate the effect of oxytocin in the central amygdala on neuronal activity and affective states in rodents. Nat Neurosci. 2021 Apr;24(4):529-541. doi: 10.1038/s41593-021-00800-0. Epub 2021 Feb 15.

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Integrated information theory does not make plant consciousness more convincing. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 21:S0006-291X(21)00057-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2021.01.022. Online ahead of print.

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AAV-mediated AP-1 decoy oligonucleotide expression inhibits aortic elastolysis in a mouse model of marfan syndrome. Cardiovasc Res. 2021 Jan 20:cvab012. doi: 10.1093/cvr/cvab012. Online ahead of print.


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