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Nummer: 100/2017 vom 19.09.2017

Rizin braucht Zucker, um zu töten

Zwei Gene sind für die tödliche Wirkung des Pflanzengiftes Rizin verantwortlich: Diese beeinflussen den Stoffwechsel des Zuckers Fucose in der Zelle. Sind die Gene blockiert, kann Rizin nicht wirken / Forscher des Zentrums für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Heidelberg veröffentlichen mit Kollegen in Österreich und Münster im Fachmagazin Cell Research / Bei Regenschirmattentat von London 1978 und Gift-Briefen an Barack Obama 2013 war Rizin das Gift


Damit das Pflanzengift Rizin, eine der gefährlichsten Biowaffen, seine tödliche Wirkung entfalten kann, braucht es einen speziellen Zugangscode zum Transportsystem innerhalb der Zellen. Diesen Code liefert der Zucker Fucose. Nur so gelangt Rizin zu den Ribosomen, den "Eiweißproduzenten" der Zellen, und schädigt diese. Die Gene Fut9 und Slc35c1 regulieren den Fucosestoffwechsel. Sind die Gene blockiert, kann Rizin nicht wirken. Dies berichten Forscher des Zentrums für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Heidelberg gemeinsam mit Kollegen am Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien, IMBA, und dem Universitätsklinikum Münster aktuell im Fachmagazin Cell Research. Die Wissenschaftler sehen in den Erkenntnissen eine Möglichkeit, gezielt nach einem Gegenmittel für die Biowaffe Rizin zu forschen.

 

London, 1978: Der bulgarische Regimekritiker und Schriftsteller Georgi Markow wartet im Stadtverkehr auf den Bus, als ein vorbeigehender Passant ihn anscheinend zufällig mit der Spitze seines Regenschirms am Bein berührt - wenige Tage später ist der Mann tot. Die Obduktion ergibt, dass das Pflanzengift Rizin injiziert wurde, mittels einer millimetergroßen Platinkugel ins Bein - die Legende des Regenschirmattentats ist geboren. 2014 waren Gift-Briefe mit Rizin an Barack Obama adressiert, wurden jedoch abgefangen. Obwohl Wissenschaftler bis heute kein wirksames Gegengift gefunden haben, gibt es wenige Menschen auf der Welt, die das Attentat überlebt hätten: Sie haben einen genetisch bedingten Stoffwechsel-Defekt, können den Zucker Fucose nicht umsetzen.

 

Einmal in den Organismus gelangt, entfaltet Rizin seine toxische Wirkung. Es zerstört in den Zellen die Proteinfabriken, die sogenannten Ribosomen, und beendet die fundamentalen Prozesse des Lebens radikal. Bereits winzige Dosen können innerhalb von 36 bis 72 Stunden zum Tod führen. Die Pflanze - Ricinus communis - die das tödliche Gift hervorbringt, wächst in so manchen Vorgärten und Parkanlagen. Das aus den Samen gewonnene Rizinusöl wird medizinisch und industriell genutzt - das wasserlösliche Gift kann aus der Samenschale gewonnen werden. Seit Jahrzehnten sind Wissenschaftler auf der Suche nach einem wirkungsvollen Gegengift für diese Biowaffe. Zellgifte wie Rizin liefern der Biologie aber auch wichtige Erkenntnisse über die molekularen Eigenheiten einer Zelle. Etwa, welche Anlaufstellen ein Gift benutzt, um in die Zelle zu kommen und wie es an den Ort in der Zelle gelangt, wo es lebenswichtige Prozesse verhindert. Und wie sich eine Zelle davor schützen kann.

 

Rizin braucht Zugangscode aus Zucker

 

Wie die Forscher um Prof. Dr. Josef Penninger am IMBA in Zusammenarbeit mit PD Dr. Christian Thiel sowie Prof. Dr. Thorsten Marquardt von den Universitätskinderkliniken in Heidelberg und Münster nun herausfanden, liegt der Schlüssel im Zucker. Sie identifizierten zwei Gene, die Rizin so tödlich machen. Fut9 und Slc35c1 regulieren einen besonderen Zuckerstoffwechsel in der Zelle: Fucose, nicht zu verwechseln mit dem Fruchtzucker Fructose, ist ein essentieller Einfachzucker. Sie wird an Proteine gebunden und kann so im Nachhinein deren Form und Funktion verändern. Da Fucose auch an die Proteine der Zellwand bindet, hat sie eine wichtige Rolle für Kommunikation und Transport zwischen Zellen und deren Umgebung. Wie in Cell Research aktuell berichtet, sind die beiden Gene Fut9 und Slc35c1 für die tödliche Wirkung von Rizin verantwortlich, indem sie dem Gift Zugang zum Transportsystem der Zelle gewähren. So gelangt es zu den Ribosomen, die es schließlich zerstört.

 

Extrem seltener Gendefekt als Schlüssel zur Rizin-Therapie?

 

Am Zentrum für Seltene Erkrankungen Heidelberg erforscht Privatdozent Dr. Christian Thiel schon seit vielen Jahren Störungen des Fucose-Stoffwechsels, denen ein Gendefekt im Fucosetransporter Slc35c1 zugrunde liegt. Sie sind die Ursache einer sehr seltenen angeborenen Erkrankung. Die Universitätskliniken in Münster und Heidelberg stellten dem Forschungsteam am IMBA Zellproben eines Patienten sowie ein entsprechendes Mausmodell zur Verfügung.

 

"Bereits in ersten Experimenten anhand des Mausmodells zeigte sich, dass Rizin deutlich weniger giftig ist, wenn der Fucosestoffwechsel durch den Gendefekt gestört ist", erklärt Dr. Christian Thiel. "Wir weiteten die Untersuchungen anschließend auf Hautzellen des Patienten aus. Die Ergebnisse bestätigten sich." "Da Rizin ohne Fucose nicht giftig ist, wäre der Patient einer von sehr wenigen Menschen, der die Regenschirmattacke womöglich überlebt hätte", erklärt Prof. Dr. Thorsten Marquardt, Universitätsklinikum Münster. "Ein Blockieren von Slc35c1 oder auch Fut9 bringt den Transport von Rizin in den Zellen durcheinander, und es gelangt erst gar nicht an die Orte, wo es so großen Schaden anrichten kann. Denn dafür braucht das Gift die charakteristische Fucose-Signatur an der Zellwand, an die es binden kann", begründen die beiden Erstautoren des aktuellen Papers Jasmin Taubenschmid und Johannes Stadlmann aus Wien.

 

"Diese Arbeiten werden erheblich dazu beitragen, dass nun gezielt nach einem möglichen Gegenmittel für eine Rizinvergiftung geforscht werden kann", sagt Christian Thiel. So kann die Erforschung seltener Erkrankungen zu erstaunlichen Erkenntnissen führen, die der Medizin insgesamt zugutekommen.

 

Literatur:

Jasmin Taubenschmid, Johannes Stadlmann et. al. (2017): A vital sugar code for ricin toxicity. Cell Research advance online publication 19 September 2017; doi: 10.1038/cr.2017.116

 

Kontakt:

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Christian Thiel

Universitätsklinikum Heidelberg

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

e-mail: christian.thiel@med.uni-heidelberg.de

www.klinikum.uni-heidelberg.de/Congenital-Disorders-of-Glycosylation-CDG.140858.0.html?&L=0


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