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Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Arbeitsgebiete

Sauerstoffmangel im Gehirn

Unsere Arbeitsgruppe untersucht, welche Folgen Sauerstoffmangel (Hypoxie) im Gehirn hat. Die Gewebehypoxie im Gehirn ist ein zentrales Problem bei verschiedenen Erkrankungen, so bei Ischämie (Schlaganfall), Tumoren, Schädel-Hirn-Verletzungen, Höhenkrankheit und Epilepsie. Die Minderversorgung der Zellen mit Sauerstoff kann durch ein vermindertes Angebot oder einen gesteigerten Verbrauch bedingt sein. Deshalb steht das neurovaskuläre Zusammenspiel, das auch die glialen Zellen mit einschließt, im Zentrum unseres Interesses. Im Speziellen untersuchen wir zwei hypoxiebedingte Vorgänge: 1) die Aktivierung endogener Faktoren, welche Nervenzellen vor dem Absterben bewahren oder regenerieren (Neuroprotektion und Neurogenese) und 2) die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ausbildung eines Hirnödems. Wir nutzen verschiedene in vivo Versuchsmodelle (Hypoxiekammer, Ischämiemodelle), welche auch transgene Tiere umfassen, und kombinieren sie mit modernen molekularbiologischen Methoden. Wir hoffen, aus der Analyse und Charakterisierung dieser endogenen Schutzreaktionen Hinweise für neue therapeutische Maßnahmen für den Menschen zu finden.

 

1) Neuroprotektion und Neurogenese


Die Gewebehypoxie wird von verschiedenen Sauerstoffsensoren (Prolylhydoxylasen, PHD) registriert, welche dann über eine Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (hypoxia-inducible factors, HIF) zur Induktion von neurogenen und neuroprotektiven Faktoren, wie zum Beispiel Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Erythropoietin (Epo), führen. Ziel unserer Forschung ist es, diese Mechanismen im Detail zu verstehen und sie positiv zu beeinflussen.




Hirn-spezifische Überexpression von VEGF vermindert die Größe der Infarkt-Region (heller Bereich). Quantifizierung der Infarkt-Größe an Cresylviolett-gefärbten Schnitten von Hirngewebe ergab bei VEGF-transgenen Mäusen (VEGF-tg) im Vergleich zu nicht-transgenen Kontrollen aus dem gleichen Wurf (ntg) eine signifikante Verminderung um 40%.

 

aus Wang et al.; Brain (2005); 128: 52-63

2) Blut-Hirn-Schranke


VEGF hat neben seinen positiven Eigenschaften (Neuroprotektion, Neurogenese, Angiogenese) aber einen nachteiligen Effekt auf die Blut-Hirn-Schranke (BHS), der den unmittelbaren therapeutischen Einsatz schwierig macht: VEGF führt zur Öffnung der BHS und damit zur Ausbildung eines Hirnödems. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen dieser Öffnung durch Charakterisierung der Vorgänge an den endothelialen Zell-Zell-Kontakten (Tight Junctions) und der extrazellulären Matrix mit dem Ziel, durch Intervention die Ödembildung zu reduzieren, ohne die positiven neuroprotektiven Eigenschaften zu verlieren.

 


Hypoxie führt zu einer Neuordnung des  Tight Junction-Proteins Occludin und zur Bildung von Lücken. Mäuse wurden für 48 Stunden 20% (Kontrolle) oder 8% Sauerstoff (Hypoxie) ausgesetzt. Coronale Hirnschnitte wurden immunhistochemisch für Occludin (grün) und CD31 (rot) , und Kerne mit DAPI (blau) gefärbt. Dreidimensionale Rekonstruktion nach Konfokaler Mikroskopie zeigt eine Neuordnung von Occludin und die Bildung von Lücken (Pfeilspitzen) nach Hypoxie, im Vergleich zur durchgängigen, eindeutig linearen Färbung (Pfeile) in Kontrollen.

 

aus Bauer et al.; J Cereb Blood Flow Metab (2010); 30: 837-848.





Neue Publikationen

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Shaping the heart: Structural and functional maturation of iPSC-cardiomyocytes in 3D-micro-scaffolds. Biomaterials. 2020 Jan;227:119551. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119551. Epub 2019 Oct 19.

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Simulation Strategies for Calcium Microdomains and Calcium Noise. Adv Exp Med Biol. 2020;1131:771-797. doi: 10.1007/978-3-030-12457-1_31.

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Somatic mutations and promotor methylation of the ryanodine receptor 2 is a common event in the pathogenesis of head and neck cancer. Int J Cancer. 2019 Dec 15;145(12):3299-3310. doi: 10.1002/ijc.32481. Epub 2019 Jun 19.

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Persistent increase in ventral hippocampal long-term potentiation by juvenile stress: A role for astrocytic glutamine synthetase. Glia. 2019 Dec;67(12):2279-2293. doi: 10.1002/glia.23683. Epub 2019 Jul 17.

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4.2 Kreislauf. In: Physiologie hoch2 (Gründer S, Schlüter KD, eds.) Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH 2019, pp. 192-225. ISBN 978-3-437-43461-7

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The neuronal oxygen-sensing pathway controls postnatal vascularization of the murine brain. FASEB J. 2019 Nov;33(11):12812-12824. doi: 10.1096/fj.201901385RR. Epub 2019 Aug 30.

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TRPC channels are not required for graded persistent activity in entorhinal cortex neurons. Hippocampus. 2019 Nov;29(11):1038-1048. doi: 10.1002/hipo.23094. Epub 2019 Apr 19.

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The C-terminal HCN4 variant P883R alters channel properties and acts as genetic modifier of atrial fibrillation and structural heart disease. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Oct 29;519(1):141-147. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.08.150. Epub 2019 Aug 31.

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Endothelial cell modulation of cardiomyocyte gene expression. Exp Cell Res. 2019 Oct 15;383(2):111565. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111565. Epub 2019 Aug 20.

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Pacemaker cell characteristics of differentiated and HCN4-transduced human mesenchymal stem cells. Life Sci. 2019 Sep 1;232:116620. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116620. Epub 2019 Jul 7.

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Reduction of Transplant Vasculopathy by Intraoperative Nucleic Acid-based Therapy in a Mouse Aortic Allograft Model. Thorac Cardiovasc Surg. 2019 Sep;67(6):503-512. doi: 10.1055/s-0038-1673633. Epub 2018 Oct 23.

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Functional association of a CD40 gene single nucleotide polymorphism with the pathogenesis of coronary heart disease. Cardiovasc Res. 2019 Aug 2. pii: cvz206. doi: 10.1093/cvr/cvz206. [Epub ahead of print]


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